“癌变”细胞会发生基因突变，但有基因突变的

来历科技日报

“即使《我不是药神》中那款所谓‘靶向神药’的原型格列卫，患者运用5年后也会呈现耐药现象。”我国工程院院士、肿瘤病因学家程书钧说，若干年来，人们期望以基因为头绪“胁迫”肿瘤，好像难以长效。“看到巨大的前进，以为肿瘤要攻破了，几年后却会发现这个办法有限。”

追寻基因终究能不能接近到肿瘤发作的“本相”？用基因检测、靶向医治的办法，终究有没有或许在未来“治本”？假如追寻基因绕了远路，那么有没有什么捷径呢？

近来，香山会议举行第645次学术会议，议题为“后基因组时代与肿瘤转化医学”。研讨肿瘤多学科医治的新技能和或许的未来。

基因骤变不一定“癌变”

“癌变”细胞会发作基因骤变，但有基因骤变的细胞，并不一定发作癌变。

为了弄清楚什么导致了“癌变”，必须先摸清肿瘤细胞的基因组有什么特色，美国严重科研项目“癌症基因组图集”（The Cancer Genome Atlas，TCGA）2006年发动，估计耗资1亿美元，但几经追资，经费支出远远超出预算。对33种共1万例人肿瘤样本进行基因测序剖析，终究来自16个国家的科学家们相互协作发现了近1000万个癌症相关骤变。

“他们终究断定发现了299个癌症驱动基因。”程书钧说，可是临床上，人们却发现了“捉摸不定”的问题，同一类型肿瘤的不同人，基因骤变差异很大；乃至同一患者的同一肿瘤内部的不同细胞之间，基因骤变也有差异。

假如癌症驱动基因是“癌变”与否的决定性要素，又怎么能存在异曲同工呢？肿瘤基因骤变学说遭受应战。

靶向抗癌药格列卫正是因为对立染色体DNA易位所形成的细胞的“异变”才见效，但对它的抗药性的发作，阐明会呈现新的变异细胞，想办法“逃”出了格列卫阻控的通道。

“假如从本源上全面知道肿瘤的发作开展和演进转归，难以在时刻和上确定治好肿瘤的要害。”程书钧说。

“现在有近百个分子靶向药物是根据基因相关的细胞癌变机制研制出来，已广泛使用于肿瘤的临床医治。”北京大学肿瘤医院、北京市肿瘤防治研讨所分子肿瘤学研讨室吕有勇教授说，但这些研讨结论是树立在有限的基因剖析基础上。

蛋白质检测更有优势

假如说基因是一把“钥匙”，蛋白质更像一把“锁”——基因需求经过蛋白质的作用，才干翻开“门”看个终究。可是，问题是，蛋白质这把“锁”，有许多把“钥匙”能够翻开。

那么，研讨可不能够从更直接的“锁”下手？

“蛋白质愈加下流，离效果更近。”国家蛋白质科学中心教授秦钧说，作为生命的直接执行者，蛋白质和基因比较在医学上应有更大的优势。

蛋白质组学的概念1994年诞生，可是名望和遍及度不如基因组学。

“在检测技能上，蛋白质存在很大的难度。”秦钧剖析其间的原因，因为蛋白质不像DNA能够扩增，其大规模检测一向充溢应战。

高通量DNA测序仪的创造使得对单个基因组的检测从13年变成了现在的不到半小时，速度的指数倍提高效果了今日基因测序技能的大规模科学研讨、临床运用。和基因检测相似，更高效的色谱—质谱仪的使用和蛋白组样本制备的完善，从2013年开端，让人们获得了检测蛋白组的手法和东西。

“关于生物样本的蛋白检测，需求一会儿检测1万多个蛋白质。”秦钧说，而完成短时刻内检测很多的样本，才干够使蛋白质组技能真实得到使用。

高通量、大规模、精确性，是检测技能能够落地临床使用的必备“三宝”。“今日，蛋白质组学能够完成对各类生物样本的高通量、大规模的精确检测，能够描绘出万种蛋白质的精密改变，包含表达、润饰、定位、相互作用的高维度图谱。”秦钧说。

有了检测数据之后，怎么集纳剖析，获取有用信息呢？“咱们装备了银河二号计算机，用于生物信息的大数据剖析。”秦钧说。

至此，蛋白质检测成为继基因测序之后，或许提醒肿瘤细胞发作机制的另一个途径。我国人类蛋白组方案也于2014年发动，花了很多的时刻做使用前的探索作业。

“咱们现已具有了十大恶性肿瘤蛋白组改变的地形图，把握了肿瘤信号通路和潜在医治靶点等第一手精确信息。”秦钧说，基因组在出世筛查、疾病危险等“先天”决定要素的判别方面获得了成功，蛋白质组会在判别“后天”要素蛋白组学驱动的精准医疗成为或许。

肿瘤的“隐秘”可被探听

“咱们发现肿瘤病灶自身有些变异的基因不再编码‘有用’蛋白，似乎被‘遗弃’了。”秦钧说，用蛋白质层面的检测办法他们发现了肿瘤患者身体里此前从未观察到的现象。

人们一向以为，肿瘤原发灶是“万恶之源”，多种医治办法均以原发灶为“靶子”，很或许并没瞄准“要点”。“有时候，癌旁安排中的‘有用’蛋白，反而反常活泼了。”秦钧说，真实要冲击的或许应该是“前锋”，它们正在患者体内“攻城略地”。“但这些现在还仅仅是猜想，需求进行更深化的机理研讨，才干有所清晰。”

“咱们还发现，能够经过蛋白分子分型，精准猜测患者的预后状况。”秦钧说，画出健康安排的像和肿瘤安排的像，经过比较找到不同类型肿瘤的差异，然后根据医治状况，找出对应联系。

从2012年开端，秦钧团队联合北京肿瘤医院沈琳团队开端大规模胃癌样品剖析，给弥漫型胃癌“画像”。他们从2451例胃癌样品中筛选出满意研讨要求的83例癌和配对的癌旁安排样本，将弥漫型胃癌分为3个与生计、预后和化疗敏感性密切相关的分子亚型。

三种“画像”的弥漫型胃癌患者，就像三种不同的“品格”，在术后化疗作用和生计时刻长短上有显着差异。“这项研讨经过蛋白质组的高精度分辩，发现了与预后相关的分子分型。下一步针对不同类型的弥漫型胃癌，或许其他类型的肿瘤，咱们就能够尝试做精准的确诊和医治。”秦钧说。

“蛋白质组技能近年获得了突破性发展。”秦钧表明，现在通常在6小时内就能够定量到8000个以上的蛋白质产品，与细胞内实践表达的蛋白品种适当，而检测精度也大幅提高，样本数量能够低至含10000个细胞、大约几个立方毫米的安排即可。现已能够到达临床要求。

未来，在树立以医院、蛋白质检测组织、大数据剖析组织为组成部分的联合体的基础上，能够完成基础研讨，临床前研讨和临床转化的无缝衔接。

用蛋白质作为“探听”肿瘤“大本营”的东西会不会事半功倍，还有待时刻的查验。现在，“我国人类蛋白质组方案”挑选了肝癌、胃癌、肺腺癌等十余种肿瘤作为研讨目标，检测数据收集已基本完成，连续进入数据剖析和效果产出阶段。肝癌、胃癌现已获得阶段性效果，未来，蛋白质组能够像基因组相同用于临床医治的判别根据，或许为个体化医治、精确性医治、靶向医治等新的医治手法，供给更有用的医治战略和医治思路。