大脑被认为是一个无菌器官？人体通过血脑屏障

  据报道，一项令人意外的新研究结果吸引了神经科学界的关注。罗莎琳达·罗伯茨（Rosalinda Roberts）是美国阿拉巴马大学的神经学家，她已经习惯于在大脑中看到各种奇怪的形状。

  过去30多年里，她在电子显微镜下观察了无数的大脑组织，经常会遇到“未知物体”——不应该出现在组织里的小颗粒或小球体，而且似乎与她研究的突触等结构没什么关系。

  她解释道“我会说，‘好吧，我不会注意那些。’”现在一切都改变了。

电子显微镜下人体大脑中轴突旁边的细菌（红色箭头）。最左边的那个细菌似乎正在钻入轴突内部。

  在大脑中发现细菌通常是非常糟糕的消息。人体通过血脑屏障来保护大脑免受各种细菌的侵袭，而大脑也被认为是一个无菌器官。

  当屏障被破坏时，诸如脑炎和脑膜炎等疾病就可能发生。当罗伯茨和她的同事，夏琳·法默（Charlene Farmer）和考特尼·沃克（Courtney Walker），意识到组织玻片中的这些未知物体其实是细菌时，都感到非常惊讶。

  这些细菌中有许多刚好处在“举步欲迈”的时刻，正准备进入神经元或穿过轴突。还有些细菌正处于分裂过程。

  它们还很挑剔，十分偏爱大脑中的某些区域，而周围的大脑组织并没有出现炎症迹象。当这些细菌存在于大脑中时，如果那个人是活着的，就说明它们并不是致病菌。

  如果研究结果能被证实——尚未明确排除污染的可能——那么这项工作就开辟了研究微生物组和疾病的新途径。

  研究小组在今年11月的神经科学协会年会上发表了他们的结果。近日，Nautilus网站采访了罗莎琳达·罗伯茨，以下就是此次访谈的主要内容。

  你觉得是什么使你的图像引起这么多人的关注？

  如果在一个人活着的时候，真的有细菌从肠道进入大脑，那这就是真正的范式转变，因为大脑与其他器官相比，一直都被认为是无菌的。在非创伤、非感染的大脑组织样品中找到细菌，完全出乎了我们的意料。

  这一系列研究是如何开始的？

  我的整个职业生涯几乎都在研究精神分裂症。我的研究方法是观察精神分裂症患者死后大脑中可能存在的突触差异和病理学特征。

  多年来，在看到这些未知物体时，我会忽视它们。然后，我有一个本科生，考特尼·沃克，她正在阿拉巴马大学修读荣誉课程。

  当时她研究的是黑质（substantia nigra），这是大脑中含有多巴胺神经元的区域。她一直看到这些物体——我们称之为“那些东西”——并且一直在探讨这个问题。这开始成为困扰实验室的一个谜团。

  你是怎么知道这些物体是细菌的？

  根据形态学标准，我开始怀疑它们是细菌。我向一位细菌学家展示了这些图片，他说“这些是细菌”。

  然后，我们又进行了一次核糖体分析，发现它们是肠道细菌。这非常有趣，因为目前学界对肠道-大脑的研究很感兴趣。

  我们对肠道-大脑行为的了解有多少？

  你可以通过调整微生物群来操纵（的）行为和认知，甚至结构。以无菌小鼠为例，它们体内没有微生物群，如果你用粪便移植的方法将正常小鼠的粪便植入它们体内，就会使它们的许多行为得到改善。

  如果你将幽门螺旋杆菌植入小鼠体内，它们就会产生新的认知和行为问题。患有不同疾病的人体内具有不同的粪便微生物群。帕金森氏症患者体内的微生物群就与其他人不同。

  研究者提出了哪些描述微生物群影响大脑的机制？

  我还没见到这样的研究。关于信息通过什么路线进入大脑的问题，可能有很多猜测。其中一个猜测是，信息通过支配胃部的神经向上传递，其中一条神经便是迷走神经。

  在一项研究中，科学家切断了迷走神经，结果就再也不能通过改变微生物群的方法来操纵大脑行为。这表明无论他们在做什么，都与迷走神经有关；至于究竟做了什么，他们并未说明。

  如果细菌真的能从肠道进入大脑，那它们是如何做到的？

  我不是微生物学家，所以也只能做出推测。细菌如果从迷走神经进入大脑，就必须钻入髓鞘，并通过内部运输到达迷走神经背核，然后离开并进入大脑的其他区域。这些细菌也可能通过血脑屏障进入大脑。

  大脑中有些地方并不十分紧密，比如一个被称为“化学敏感触发区”的区域。该区域位于脑干，是血脑屏障中充满孔洞的地方。

  之所以会这样，是因为大脑有时需要知道你是不是吃了有毒的东西，从而触发呕吐反应。

  由于类似的原因，垂体周围的血脑屏障也不是很紧密。我想更仔细地观察这些血脑屏障中存在许多孔洞的区域，看那里是否有更多的细菌。

  你看到的细菌是否会偏爱大脑中的某些部分？

  我们看到，它们喜欢钻到血脑屏障周围的星形胶质细胞内部。它们还喜欢钻到轴突中。轴突是进行信息传递的大脑区域之间突出的部分，表面覆盖着富含脂质的髓鞘。

  ，在小鼠（而非人类）体内，细菌喜欢进入神经元的细胞核。目前还不清楚这意味着什么。它们为什么喜欢侵入某些细胞类型？

  我知道某些细菌种类喜欢脂肪，另一些喜欢糖类。髓鞘含有很多脂质，而星形胶质细胞含有糖类。

  细菌的分布也表明我们的观察并不完全是由于污染，否则我们就会其他地方也发现细菌，而不仅限于特定区域。

  有没有可能这些是在人死后进入大脑的细菌？

  这正是我最初的想法。也许这些细菌是在人死后入侵了大脑，并开始以大脑组织为食。，它们也出现于那些死亡时立即被固定的小鼠大脑中，没有任何死后人为干预或时间可以让细菌入侵。

  ，这并不是一种死后人为改变的现象。而且，在处理过程中，大脑不是放在固定剂中，就是在冷冻。

  我无法解释细菌在人为处理之后还能进入大脑。它们为什么要进入一个不友好的、固定在抗菌溶液里的大脑呢？

  你能排除其他形式的污染吗？

  现在我还不能排除污染的可能性。，即使这是污染，细菌的分布也非常特别。它们倾向于特定的细胞间部分，这本身就非常有趣。

  我们必须通过非常系统的研究来排除污染的可能性，一切都经过灭菌和高压消毒，准备无菌小鼠、常规小鼠和人类大脑的样品。

  你观察的大脑是否应为细菌而出现任何炎症迹象？

  这些细菌似乎没有引起炎症反应。这很特别，因为你以为它们会。这意味着，或者整个事情是死后或固定之后的污染，或者它们只是对大脑没有致病性。

  这些细菌是活的吗？

  我认为它们是活着的。显然它们看起来很健康。死亡细菌看起来有点像幽灵，只是碎片化的细胞形态。这些细菌看起来不是那样。

  如果它们当时活着，并且在死后大脑中被冻结在某一时刻，那将非常有趣。我想知道能否培养我看到的这些细菌，观察它们是不是真的活着，然后做一些实验，了解它们喜欢大脑不同区域的原因。

  我们进行的16S微生物组分析并不能告诉你有多少细菌，或者它们是否活着。

  你们有没有看到死亡的细菌？

  我没看到死亡的细菌。通常它们会被巨噬细胞吞噬，或者在溶酶体途径中被处理掉。我看到的细菌具有完整的结构，其中许多具有中隔的细胞板，表明它们正在分裂。

  你们使用的另一组对照是无菌小鼠的大脑，你们看到了什么？

  我们看到的是4个无菌的小鼠大脑。其中两个用16S微生物组分析进行了检查，显示它们不具有任何细菌。

  ，微生物组分析不能告诉你有多少细菌，只能告诉你在一个给定样品中不同细菌的比例。所以，假设无菌小鼠体内有0.0001克细菌，野生型小鼠体内有150克细菌，而微生物组分析不能反映这些。

   你可以在16S微生物组分析中发现在食物中被杀死的细菌片段。我们还需要检测16S分析中使用的试剂，看看是否有任何试剂引入了细菌。

  你们还想做什么尝试？

  我得到的方法建议之一，是将标记的细菌移植到无菌小鼠体内，看它们进入大脑需要多长时间。我还想看看我的那些死后标本，看看不同的疾病是否会改变大脑中细菌的位置或细菌的类型。

  有趣的是，我没有在大脑中看到任何幽门螺旋杆菌。这是一种据称能导致认知障碍的细菌。

  为什么选择在海报上展示这项研究？

  我需要了解科学界对该研究的看法。我想看看自己能否联系上一些微生物学家，或者其他可能正在以我很难做到的方法研究这一问题的人。

  于是，结果就是这样。我已经接到一些科学家的电话，说“嗨，让我们交换论文，谈一谈这个问题吧”。一篇论文的发表需要很长时间，到它真正发表时，你可能已经在做别的事情了。

  ，通过这种（海报的）形式，你可以展示初步的工作，与同行交谈并了解他们的想法，讨论下一步的目标，而不是仅仅坐在你的办公室里，挠着头问自己，“这到底是什么？”

  为什么你认为只有自己的实验室取得了这一发现？

  世界上并没有那么多电子显微镜专家。现在的神经学家想要了解分子、细胞内部、机械论以及更加全面的信息。

  对人类死后的电子显微镜检查非常少见，只有一个研究小组在做这个。这个研究需要电子显微镜专家与“大脑银行”合作，或者取得一个死后间隔非常、非常短的大脑组织标本。这样的组合并不总是会一起发生。

  你所领导的“阿拉巴马大脑标本馆”（Alabama Brain Collection）似乎是这项研究的重要资产？

  是的，我要说明一下。对于电子显微镜，你需要在死亡后8小时内处理大脑。

  目前平均的死后时间间隔接近24或30小时。，实际上可能只有10%或15%的受试样品适合电子显微镜检查。